1856年夏天，正当太平天国运动发展到全盛的时候发生了天京事变。杨秀清“逼天王亲到东王府封其万岁”。引起洪秀全的强烈不满，洪秀全密令的正在安徽督师的北王韦昌辉回京调解。韦昌辉同杨秀清素来积怨很深。9月1日，韦昌辉带领精兵3000人赶回天京，杀死杨秀清及其家属部众两万多人。后来，石达开赶到天京，指责韦昌辉杀人太多，韦昌辉又想杀石达开，石达开在部众的帮助下逃出天京，韦昌辉就杀了他的全家和部众两万多人。石达开逃回江西前线之后，立刻率领亲兵几万人，东返天京找韦昌辉报仇。杀红了眼的韦昌辉又想杀掉洪秀全自立，洪秀全在天京军民的配合之下，杀掉韦昌辉等人，才最终平息了这场血流成河的内讧。天京事变是太平天国领导集团洪秀全、杨秀清、韦昌辉争夺天国领导权力的内讧。它给太平天国造成极其惨重的损失，断送了太平天国在军事上的大好形势，使太平天国元气大伤。天京变乱之后石达开奉诏回京辅政，十一月，石达开率军从江西前钱的宁国经芜湖回到天京，受到天京军民的热烈欢迎，“合朝同举翼王提理政务”，洪秀全页不得不加封石达开为“电师通军主将义王”，命他全权处理天国政务。

　　石达开回京之后，尽弃前嫌，甚至连杀害了他全家的韦昌辉的父亲和兄弟都得到不许伤害。石达开竭尽全力稳定因天京变乱而造成的混乱局面，加强各派军队之间的团结，起用年轻的将领，缓解太平天国在军事上因为缺兵少将造成的压力。他重用只有十九岁的年轻小将陈玉成，命他主持江北军事。然后又派精兵，牵制住江南、江南两大营的清军。争取主动，力挽危局。1857年5月，刚刚被石达开提升的小将陈玉成率部攻入鄂东地区，迫使正想顺江而下的清军敌人从九江分兵北上救援，遏制住了清军围攻的势头，打乱了敌人的战略部署，重新取得战场上的主动权。太平天国军民的士气重新高涨起来。把太平天国从面临覆亡的危机中挽救过来。

　　但是，石达开的一片忠心反而引来洪秀全的猜忌。他见石达开辅政以来，功勋卓著，很得人心。又见石达开手下的部队都是太平天国的精锐之师，军力雄厚，因此，害怕石达开会像杨秀清、韦昌辉一样对自己不利。因此，对石达开“时有不乐之心”，“深恐人占其国，使洪氏一家一姓的天下失之旦夕”。为了牵制石达开洪秀全分封他的哥哥洪仁发为"安王”，洪仁达为“福王”，负责管理军队的粮草，并参预国事。想以此来牵制石达开。但是，洪秀全的这种做法违背了他起义之初许下的“非金田同谋首义、建有殊勋者不封王爵的规定”，也极大的伤害了石达开的忠心。石达开害怕洪秀全会对自己“阴图戕害”。最后落个“忠而见逼，死且不明”的悲惨下场。

　　1857年6月2日，石达开一气之下率领所部二十万精兵，离京西上。石达开为了表明自己的忠心，他一路上张贴布告，表明“吾当远征报国，待异日功成归林，以表愚忠耳”。石达开的出走使得太平天国一时出现了“国中无人”、“朝中无将”的危险局面。清军乘机反扑，太平天国的大好形势毁于一旦。大片的根据地都被清军攻陷。这时的洪秀全又想到了石达开，多次派人送信给石达开，想让他率军赶回天京。但伤透了心的石达开说什么也不肯再回去了。

　　石达开率另十几万大军，离开皖、赣根据地，转战浙江、福建等地，多次攻城都没有成功。此后，石达开又率军折入湖南，打算经湖南回师广西，打回到老家贵县去。1859年7月，石达开攻占灵川县，开始向桂林挺进，不料在甘棠渡遭到曾国藩湘军的伏击，太平军损失惨重，阵亡一万多人。这一战之后，石达开的部队陷入了没有根据地，缺草少粮，士气低落的危险之中。湘军统帅曾国藩也开出了这一点，高兴的说，石达开：“既钝于浙，钝于闽，入湘后又钝于永祁，钝于宝庆，裹胁这人愿从者渐少，且无老巢以为粮台，粮米须掳，子药须搬，行且自疲于山谷之间”。 “气散而不整，迥不似石往年情形”。由此，也加紧了对石达开所部军队的围攻。石达开走投无路，只好退守到长蛇岭，进而转战四川，结果被湘军大败。同年秋天，石达开重振队伍，在川南、黔北等地转战年余，结果屡战受挫。最后在四川越厅紫打地的大渡河畔陷入清军的重重包围之中，进退无路，陷于绝境。石达开多次率军突围都没有成功。

　　后来，清军派人前来劝降，说只要石达开投降，就可以保证太平军的几万将士的性命无忧。石达开为保住几万部众的性命，于6月13日带了自己五岁的儿子石定忠前去清营谈判。希望清军统帅骆秉章、唐友耕辈能“依书赴奏，请主宏施大度，胞与为怀，格外原情，宥我将士，请免诛戮，禁无欺凌，按官授职，量材擢用，愿为民者散为民，愿为军者聚为军”。 结果在洗马姑被清军诱捕，全军将士也在被骗缴械后惨遭屠戮。

　　25日石达开被解到成都。清军统帅骆秉章一见石达开，就问他"你投降吗？"石达开凛然的回答道："我来是乞死的，也是为我得部众请命的，当下只求一死了。" 6月27日，骆秉章等人在总督府会审石达开，石达开还冷笑道，"是俗所谓成则为王，败则为寇，今生你杀我，安知来生我不杀汝耶？"然后，便大义凛然，自赴刑场。为了杀一儆百，清廷判石达开等人以凌迟处死。据说，石达开"临刑之际，神色怡然"。"自就绑至刑场，均神气湛然，无一毫畏缩态。且系以凌迟极刑处死，至死亦均默默无声，真奇男子也！"这些记录都出自于清军将领之手，他们得记录尚且如此，可见石达开果真是一条硬汉子。

　　石达开的遭遇是一个历史的大悲剧。有人说，石达开没有死，当年前往清营与清军谈判的人不是石达开，而是与他相貌酷似的养子，当时，他之所以要带上五岁的石定忠就是为了让清军相信自己就是石达开。石达开在清军开始进攻之时，便带领几个心腹化妆趁乱逃出了包围圈。据说，后来还有人曾经见过在四川隐居的石达开。

　　还有一种说法是，石达开率众突围之后，带着自己的余部和大量的珠宝逃到了贵州与广西交界的丛山之中。见这里群山延绵，是个藏兵驻军以图东山再起的好地方。便在这里修筑了一座山寨，将珠宝埋在山寨中的一个山洞中以作为自己有朝一日东山再起的资金。但是，由于此后不几年，南京也被清军攻破，洪秀全病逝，太平天国从此彻底失败。隐居在此的石达开随着年岁的增大，也逐渐失去了东山再起的信心。最后，他和他埋下的珠宝一样都成为近代历史上的一个难解的谜。

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